Использование CRISPR-отредактированных CAR Т-клеток для борьбы с раком крови

В исследовании, проведенном в Университете Пенсильвании, США, ученые использовали CRISPR-Cas9, чтобы нокаутировать белок, который, как известно, подавляет активацию Т-клеток на Т-клетках CAR.  По словам команды, это повысило способность искусственно созданных Т-клеток устранять рак крови в доклинических исследованиях. 

«Мы впервые показали, что можем успешно использовать CRISPR-Cas9 для подавления CD5 на CAR Т-клетках и повышения их способности бороться с раком», - сказал доцент Марко Руэлла. 

С помощью CRISPR-Cas9 команда выделила ген CD5, который кодирует белок CD5 на поверхности Т-клеток и может ингибировать их активацию, на Т-клетках CAR с помощью CRISPR-Cas9 и вливал их обратно мышам с Т- и В-клеточной лейкемией или лимфомой. Команда сначала проверила этот подход на модели Т-клеточного лейкоза.  Т-клетки анти-CD5 CAR были созданы с помощью генной инженерии, чтобы искать CD5 на злокачественных Т-клетках и атаковать их.  Поскольку CD5 также экспрессируется на нормальных Т-клетках, исследователи удалили его из CAR T-клеток, чтобы избежать возможного уничтожения других CAR T-клеток и потенциально вызвать активацию CAR T-клеток, которая в противном случае была бы ингибирована присутствием CD5 на них. 

Они обнаружили, что CAR T-клетки с CD5-делецией против CD5 были значительно более эффективными, чем CAR T-клетки без делеции (CD5 + дикого типа), как в экспериментах in vitro, так и in vivo, где более 50 процентов мышей вылечились. Чтобы проверить гипотезу о том, что делеция CD5 может увеличивать противоопухолевый эффект CAR T-клеток, нацеленных на антигены, отличные от CD5, результаты затем были подтверждены с помощью CTL019 CAR T-клеток против CD19 + B-клеточного лейкоза. Команда также обнаружила, что "выключение" CD5 приводил к значительному усилению противоопухолевой эффективности CTL019 CAR Т-клеток с длительной полной ремиссией у большинства мышей. 

В рамках отдельного анализа команда исследовала геномную базу данных биопсий опухолей более 8000 пациентов, чтобы изучить их уровни CD5 и обнаружила корреляцию с результатами.  «В основном, при большинстве типов рака, чем меньше CD5 экспрессируется в Т-клетках, тем лучше результат.  

Доктор Карл Джун, один из авторов исследования, добавил: «В долгосрочной перспективе это может представлять собой более универсальную стратегию усиления противоопухолевого эффекта CAR Т-клеток.  Мы с нетерпением ждем возможности использовать эти обнадеживающие результаты на следующем этапе нашей работы».


Читайте также: Новый вариант CRISPR: miCas9


 

There are no comments yet.
Authentication required

You must log in to post a comment.

Log in